外泌体对骨质疏松症调控机制及中药干预作用

牛建明，冯疆鑫，杜志峰

（1.承德医学院研究生院，河北 承德 067000；2.华北理工大学研究生院，河北 唐山 063210；3.承德医学院附属医院中医骨伤科，河北 承德 067000）

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种常见的代谢性骨骼疾病，以骨量减少、骨脆性增加及骨微结构破坏为主要特征[1]。一项针对我国大陆成人的研究发现，在40 岁以上人群中，男性OP 患病率为5.0%，女性为20.6%；男性椎骨骨折患病率为10.5%，女性为9.7%[2]。随着人口老龄化问题持续发展，预计我国OP 患者将继续增加，针对OP 的诊断和治疗显得非常紧迫。近年来，外泌体（exosomes，Exos）受到广泛关注。最新研究表明[3]，Exos 在包括OP 在内的多种生物过程和疾病发展中起重要作用。Exos 是由细胞分泌的小囊泡，可以作为纳米级载体，通过转运关键的蛋白质和遗传物质（如miRNA，mRNA 和DNA 等）参与骨骼微环境的调节和OP 细胞间通讯，对OP 的诊治有重要意义[4]。与传统抗OP药物相比，中药（Chinese herbal medicines，CHM）在防治OP 方面疗效显著且安全性较高，能有效改善患者症状，预防并发症。探讨其机制可能与调控OP相关Exos 有关。本文通过阐述Exos 对OP 的调控机制以及CHM 在治疗OP 中与Exos 之间的联系，希望为OP 的治疗提供新的思路和方法。

1 Exos 构成及功能

Exos 是一种直径在30～150 nm 的小囊泡，是细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）的亚型，区别于微囊泡（ectosomes）和凋亡小体（apoptotic body）[5]。几乎所有类型的细胞都可以产生并释放Exos。Exos 广泛存在于唾液、血浆、尿液、腹水、母乳和羊水等体液中[6]。Exos 最早被认为是细胞代谢产生的“垃圾”，但最近研究发现，其在人体生理和病理发展过程中充当细胞间通讯和物质交换的媒介，可广泛参与细胞增值与凋亡调控、血管生成、免疫应答、细胞分化、代谢调控等过程[7]。Exos 具有纳米球膜型脂质双分子层结构，内部包裹脂质、蛋白质、DNA、mRNA 和miRNA 等物质[8]。不同Exos 所包含的内容物不同，其内容物可以反映源细胞的状态，因此可以通过检测其内容物含量作为诊断疾病的生物标志物[9]。同时，研究表明[10]，Exos 还具有低免疫原性、稳定性强、安全性高、可穿越屏障等独特优势，可作为递送药物的天然载体。正因为Exos 有上述特征和优势，越来越多的研究将目光聚集在Exos 对OP 的诊治和药物递送的潜力中。

2 Exos 对OP 的调控机制

OP 的关键发病机制为骨稳态遭到破坏。骨稳态即成骨细胞（osteoblast，OB）介导的骨形成和破骨细胞（osteoclast，OC）介导的骨吸收不断作用于骨骼以维持身体骨量的平衡[11]。在此过程中，间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、OB、OC 及其他细胞因子等相互影响、相互调节，共同维持骨稳态[12]。Exos 作为细胞间信息的传递者，能促进OP 发病过程中多种相关细胞内生物活性分子的转移，这在OP的诊断和治疗中起关键作用[13]。

2.1 Exos 与MSCs MSCs 具有自我更新及多向分化的潜能，可分化为OB、脂肪细胞、软骨细胞和成纤维细胞等多种细胞类型，在维持骨稳态方面有着重要作用[14]。作为细胞间通讯的信使，Exos 是参与旁分泌的重要介质，用于调节或介导细胞过程。有研究表明[15]，OB 来源Exos（osteoblasts-derived exosomes，OB-Exos）可以通过增强MSCs 中的成骨基因表达来增加成骨分化，建立骨形成的正反馈。骨髓间充质干细胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cell，BMSCs）主要分化为OB 和软骨细胞。Li Z 等[16]研究表明，M2 巨噬细胞衍生的Exos（M2D-Exos）可以通过miR-690/IRS-1/TAZ 轴促进BMSCs 成骨分化并减少脂肪生成。同样，Xiong Y 等[17]通过研究M2D-ExosmiRNA 对BMSCs 分化的影响，发现miR-5106 在M2D-Exos 中高度富集，并且可以转移到BMSCs 中，通过靶向SIK2 和SIK3 基因以诱导体外和体内OB 分化。

由以上研究可知，Exos 可通过不同机制参与调控MSCs 的分化过程并影响其分化结果，进而影响骨稳态的变化，这可能是治疗OP 的潜在方法。

2.2 Exos 与OB 骨骼中大约4%～6%的常驻细胞是OB，这对骨骼的生长和维持至关重要。此外，OB 主要负责骨基质的合成、分泌和矿化，在骨稳态的调节中发挥重要作用[18]。Exos 可以通过调节OB 的增殖和活性来影响骨稳态。不同细胞衍生的Exos 可能对OB 产生不同的影响。Qiu M 等[19]通过研究证实BMSCs来源的Exos（BMSCs-Exos）miR-150-3p 可以通过调节成骨因子Runx2、Osterix、ALP 和骨钙素（osteocalcin）等的表达，进而刺激OB 的增殖和分化。Chen J等[20]发现，在胶原诱导的类风湿性关节炎（RA）小鼠模型中，类风湿性关节炎成纤维细胞样滑膜细胞衍生的Exos（RA-FLSs-Exos）可以被OB 吞噬，并通过上调miR-486-5p 和靶向Tob1 来激活成骨相关的信号通路以促进成骨分化。除了促进作用，Exos 对OB 活性也存在抑制作用。Li D 等[21]发现OC 来源的Exos（osteoclast-derived exosomes，OC-Exos）miR-214-3p 被转移到OB 中，以抑制OB 活性并减少骨形成，抑制OC-Exos 中miR-214-3p 的水平可能是治疗涉及骨形成减少的骨骼疾病的策略。

2.3 Exos 与OC OC 是来源于单核细胞-巨噬细胞系造血祖细胞的多核细胞，是唯一参与生物体中骨组织破坏和再吸收的细胞类型[22]。OC 可以通过吞噬作用吸收Exos，并受Exos 携带的各种内容物的影响。Guo L 等[23]证明乳腺癌细胞来源Exos miR-20a-5p通过靶向SRCIN1 促进OC 的增殖和分化。RANKL是OC 分化所必需的生长因子。最近的体内实验表明，OB 释放的含RANKL 的Exos 可以靶向OC 并刺激OC 形成[24]。Xiao F 等[25]通过研究证明，来自周期性机械拉伸（cyclic mechanical stretch，CMS）处理的BMSCs 来源外泌体（CMS-Exos）通过抑制RANKL诱导的nuclear factor kappa-B（NF-κB）信号通路来抑制OC 分化，并在体内HU 小鼠模型中改善了由去应力负荷引起的OP 症状。Song H 等[26]发现血管内皮细胞衍生Exos（EC-Exos）

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